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公众DNA测试意义何在

2009-10-27
DNA测试,公众DNA测试
[新发现] 公众DNA测试意义何在?
2009年09月09日 来源: 《新发现》2009年9月号 撰文:Emilie Rauscher 编译:张艳
只需你的一点唾液,就能为你绘制出个人基因图谱,并对你的多项体征和健康状况进行评估。这项由一些私营公司提供的个人基因测试服务,如今方兴未艾。然而,尽管这些公司能科学有序地进行DNA测试,但它们对测试结果的解读靠得住吗?
  
  2003年,科学家们历时13年,终于成功绘制出世界上首张人类基因组序列图。此后不出一个星期,人类的某个基因与某种疾病、某项身体特征间的联系也 被破解。那么,这些研究成果会有怎样的实际应用呢? 今天,基因测试主要用于检测某些疾病,对特定病人实施有针对性的治疗,确定治疗对象,进行亲子鉴定…… 今后,是否能利用它来直接修复基因缺陷(参见《新发现》2008年11月号第40页《修复基因》一文)?这场基因革命的第一步是在实验室和医院里完成的,伴随着大量DNA样本的收集和破译。对于基因学专家而言,这毫无疑问是一笔宝贵的财富,而现在它又即将在一个全新的领域大展身手。一些私营公司决定通过对客户寄来的生物学样本进行分析检测,从而使DNA“开口说话”。从科学家的角度而言,他们由此发现良机,使基础研究与公众之间建立起前所未有的关联,并使前沿科学回归普通民众的生活。

  2007年,两家公司开启了公众DNA测试服务的先河,它们是冰岛的deCODEme和美国的23AndME。正如23AndME在其公司网站(数字“23”代表着人体中的23对染色体)上所宣称的,他们的宗旨是:“破译你DNA的秘密”,从而“使你享受遗传学的最新成果”。美国的Navigenics公司和其他20多家私营公司也不甘落后,同样积极推动着个人基因组研究的发展。这一新生事物的诞生令世人瞩目。在美国《时代》杂志评选出“2008年度50项最重要发明”中,23AndMe公司的“个人DNA检测”位居榜首。

  迄今已有数万名怀揣好奇的体验者预订了这项服务。他们把自己的一点唾液或一些口腔细胞邮寄到与测试公司签约的实验室。在收到样本后,研究人员从中提取DNA并进行检测和研究。在此基础上,23AndMe公司声称能“为你展现部分遗传学特征,以及通过图片和图表显示出遗传是如何反映出你的血统,如何影响你的诸多身体特征,如眼睛的颜色、惯用手等。”琳达·艾维(Linda Avey)介绍说。23AndMe正是由她和安妮?沃西基(Anne Wojcicki)这两位生物学家共同创办的。公司可以对你的90多项“个体特质”进行评估,从生理特征(身高、寿命、体重等)到对各种疾病的易感性(心脏病、高血压、糖尿病、癌症……)!公司希望达到的目标是:以一种安全可靠的方式,向客户传达这些遗传信息,帮助每个人成为“自身健康的参与者”。这是否意味着一旦掌握了自己的遗传特征,我们再无需医生的诊疗?当然不是!因为,尽管基因测试所能提供的遗传信息的获取方式是非常严谨的,但绝不是完美无缺的,而且,对测试结果的解读是异常复杂的。

以SNP作为新的遗传标记


  诚然,通过一些成熟精湛的基因分析所获取的有关家族血统的测试结果相对可靠,它呈现出人类在历史长河里的迁徙足迹。因为同一族群的人拥有相同的DNA片段,而这共有的DNA片段已为研究者熟知且易于辨认。然而,对“个体特质”的测试则要复杂许多。首先,正如这些测试公司所述,基因只能部分地解释人的个体特质,而后天的环境和生活方式也发挥着重要的作用。因此,测试结果以一个百分数来表示DNA的影响所占的份额,以第二个百分数来指出你具有某种个体特质的可能性。譬如在导致某种癌症的诸多因素中,基因占25%,某个个体患上这种癌症的风险是35%。虽然这些数据看起来无比精确,值得称道,但实际上用以获取这些数据的基因分析方法只是相对可靠。

  在实际操作中,所有这些公司的共同做法是,利用DNA芯片对DNA极小的片段SNP(Single Nucleotide Polymorphisms,单核苷酸多态性,参看“专业术语”)进行分析。SNP是人类可遗传变异中最常见的一种,指染色体基因组水平上由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性。然而,90%的SNP都无足轻重,只有很小的一部分会引起生理变化。事实是,在一个包含超过30亿个碱基对的基因组(如人类基因组)中,有1000万个SNP;不同个体间的差异表现为平均1000个碱基对中有1个碱基对的差异,因此两个不同个体具有300万个差异。因此SNP作为遗传标记在测试中显得尤为重要。类似的研究需要大量数据作为支持,因而国际上生物基因领域的研究都遵循数据共享的原则。经过多年的研究,科学家们发现,可以把一组连在一起的SNP标记为“单体型”(Haplotype),这样只要发现其中一个SNP,就可以预测同一“单体型”内其他的SNP都存在,大大简化了SNP研究的难度。例如,23AndMe公司挑选了60万个SNP,这些SNP与头发的颜色、眼睛的颜色、籍贯、对癌症的易感性等密切相关。最后,研究者根据所有检测结果草拟一张基因图谱,由公司向客户“解读”这张图谱,并给出一些建议,甚至在网上也能下载到未加分析的粗略版本。

  具体说来,这些公司是如何从客户的唾液中获取SNP特征的?非常简单:对SNP的检测交由专门的实验室负责,由这些实验室的研究人员绘制出“粗略的”基因图谱。这一步在科学上是非常严谨的,但接下来对这张图谱进行的解读则可能会产生一些偏差……

各测试公司有分歧的测试结果


  你患上阿尔茨海默症或帕金森症的风险有多大?你的身高超过180公分的可能性有多少?为了计算诸如此类的概率,各测试公司都采用同一种方法:精挑细选出一些相关主题的已出版的研究论文,并从这些论文的结果中归纳出相关的统计计算方法。事实上,对SNP的检测是众多学术研究的核心,尤其在疾病研究领域。鉴于此,“研究者们把受测者分成两大组(例如5000人):一组是健康人,而另一组是病人,”法国国家健康和医学研究院(INSERM)的遗传学研究项目的负责人卡特琳?布尔甘(Catherine Bourgain)解释道,“他们借助DNA芯片检测和鉴别SNP,并对两组人员的测试结果进行比较,发现差异。通过追踪两个组别之间SNP之间的差异,计算出可能患病的风险有多大。”

  当然,样本数量越庞大,所得结果的精确度越高。依据这一原则,23AndMe公司把各个测试结果加以区分。那些用最可靠的测试方法得出的结果被放置在名为你的虚拟“测试结果表”的“临床报告”的部分。而另一些结果则被放在“研究报告”部分,并附有星级评价体系来表示对于每项个体特质和疾病进行取样的数量的多少。

  问题在于这些公司并不一定都以相同的研究论文为依据,而且关于这一课题的研究论文数量增长迅速(仅2008年,有关阿尔茨海默症的研究论文就已达到2000多篇!)。因此,在各个公司的研究结果中存在着一些很大的分歧。在此仅举一例:一个23AndMe和deCODEme两家公司共同的客户发现,两家公司的测试结果显示他患上肠癌、前列腺癌或乳糖不耐症的风险是相近的,而对他患上高血压、阿尔茨海默氏症或青光眼的风险测试结果却大相径庭!

与背景相关的数据资料


SNP基因测试所得的结果并不止这一项缺陷。因为这些研究是针对某一特定种族(欧洲,亚洲等),而假如受测者是混血人种的话,那么对测试结果的辨读就显得有些困难。比如,对于日本糖尿病人和英国糖尿病人而言,同一个SNP对他们并不具有相同的意义。基因测试公司已经关注到了这一点。为了进行更加精细的比较,23AndMe已收集了涵盖全世界15个地区的50个种族的数据资料……但这对于混血人种仍不适用。

这一无法回避的偏差表明公众个人基因组测试公司所提供的信息存在缺陷。它们求助于一些已经建立起来的具有科学性的数据,但在超出这些数据原先的应用范围之外使用它们,因此,所得结果的可靠性很值得商榷。此外,医学研究是在同一群体内部、在某种疾病与某些SNP出现的频数之间建立一种关联,而公众DNA测试公司的研究方法则完全相反。他们把单个的SNP与发展成某种疾病的概率联系起来,并从集体数据中提取出个体结论。这种推断方法并不恰当。检出某种疾病的正确方法,是由研究院和医院进行的对基因突变的检测。“在传统的基因测试中,我们积极寻找的正是罕见的、精确的基因突变。”卡特琳?布尔甘解释说。从预测医疗风险的角度,这改变了一切!“通过对SNP类型的检测,我们能够在DNA与疾病之间找到一些有说服力的关联,然而把检测数据应用于临床的效果并不尽如人意。假如此类测试指出你患上某种疾病的风险高出平均数20%,比如,平均数为1%,那么你患该病的绝对风险可能是1%到1.2% 。”DNA测试方面的专家、法国马赛-尼斯基因谷的创始人贝特朗·若尔丹(Bertrand Jordan)说道,“相反,基因突变测试的结果则令人瞠目。比如某些乳腺癌是由乳癌易感基因-1(BRCA1)和乳癌易感基因-2(BRCA2)基因突变造成,假如你携带了这些突变,那么你患乳腺癌的风险高达80%。”这比刚才的风险数值要大得多。

  既然如此,那么是否意味着这些公众DNA测试公司的工作毫无意义了呢?别忘了他们确实提交了真正的测试报告。但同时,正如卡特琳?布尔甘所指出,“某些SNP会产生重要影响:它们要么是对某种疾病产生强烈影响的罕见变异,要么是对某种疾病具有一定的影响的常见变异。但人们很少携带这些常见SNP,因此在这里我们更应关注的其实是罕见SNP。然而,截至目前,23AndMe以及一些同类公司所做的测试主要针对常见SNP。” 随着技术的不断进步,形势也正在不断发展变化。借助一款新版的DNA芯片,23AndMe已能对部分罕见SNP进行检测。

   一些客户对于解读测试结果的微妙之处并不精通。对这部分客户而言,尽管测试结果不够精确,且预测值是浮动的,但他们将所获得的信息视作现金的愿望仍十分强烈。因此,23AndMe以及那些严谨负责的同类测试公司都宣称他们的活动并不属于医学诊断范畴,提醒他们的客户慎重对待。23AndMe提供的服务总条款这样写道:“你会发现一些困扰你,且不能被你控制或改变的事情。”对于某些疾病,如帕金森病,23AndMe实施了“opt-in”(直译为“选择性加入”)方式。这是一种最简单的客户许可方式:在获取测试结果之前,客户必须阅读关于疾病及其后果的提醒。但法国马赛Timone儿童医院的遗传学顾问玛丽-安托瓦妮特·弗尔克尔 (Marie-Antoinette Voelckel)认为这些预防措施还不够:“由于客户对于测试结果可能产生的后果估计不足,因此必须花时间读懂全部提醒条款,即便如此,仍有可能产生误解并引发焦虑。”

  况且,据公司负责人员说,来参加SNP测试的客户主要是一些好奇的健康人,他们感染某种疾病的概率很小,因此他们可能觉得测试结果平淡无奇。但假如受测者为了更好地理解测试结果和可能造成的有害后果,拿着测试报告去请教主治医生,这仍将是徒劳。主治医生并未受过这方面专业训练,他们可能还得求助医院里的遗传学家以及类似玛丽-安托瓦妮特?弗尔克尔供职的遗传学咨询机构。而这些机构一般又会告诉你此类DNA测试毫无意义。

  在这个公众基因测试的时代,确切地说,正是那些熟悉基因测试特性的病人最适合接受此项测试——然而,这部分人对此并无兴趣。因此,无法通过他们发现对付罕见遗传病的有效指征。正如卡特琳?布尔甘所强调的:“SNP基因检测技术只能检出一些常见疾病。如果你患上的是一种简单但罕见的遗传疾病,相关基因被辨识的机会很大。而对于那些复杂的罕见遗传疾病,目前的检测技术尚无能为力……”

参与研究的方式
23AndMe支持客户参与研究,从而更加认同这项测试服务。“23AndMe,不仅仅是关于你的。我们的研究中心23AndWe向客户提供数据信息,并使他们有机会去权衡这些信息的价值。”具体说来,23AndMe希望与研究所建立合作关系,并把客户的原始数据出售给它们。当然,客户的姓名都是隐匿的,但个人信息(生活方式、惯用手、饮食习惯)很详尽。

  这些看似无关紧要的信息实则无比珍贵。多亏它们,在DNA变异和疾病之间存在的众多联系才被发掘出来。但贝特朗?若尔当指出一个缺陷:“与诸如英国剑桥圣格研究院(Wellcome Trust Sanger Institute)等世界顶级的基因组研究中心相比,像23AndMe这样的公司所提供的数据资料远不够庞大。在英国剑桥圣格研究院,仅一次研究便可募集1.5万名志愿者。并且,每组人员的成分比例更加精当。这是诸如23AndMe这样的公众基因测试公司所无法做到的,因此它们的测试结果并不十分可靠。

  而且,那些大型研究中心已经在收集更加精准的数据资料!SNP仍是重要的科研工具,但是“我们正转向对大量DNA进行的整体测序。英国剑桥圣格研究院参与的这项‘千人基因组计划’将测序1000人以上的基因组。这项计划将关注那些更罕见、与疾病更直接相关的基因变异,最终绘制一张精度很高而且覆盖整个人类基因组的遗传变异图谱。作为人类基因组计划的延续和发展,千人基因组计划将成为基因组科学研究向临床医学迈进的重要转折点。”贝特朗?若尔丹这样解释。这项启动于2008年初的计划迄今已收集了100多个志愿者的基因组,它们将被送交研究所进行免费的深入检测。此外还有哈佛大学著名的遗传学教授乔治·切奇(George Church)倡导的“个人基因组项目(PGP)”。这个项目的目标是创建一个包含10万人的、公众可以公开访问的在线基因库。志愿者将需要完成一组书面测试,然后提供含有遗传密码的DNA样本,测序之后公开发表,他们的基因组将能帮助科学家了解基因之间的联系和遗传特征。个人基因组项目不会公开志愿者姓名,但包括个人照片和病历在内的其他信息将会公开,科学家希望未来基因数据库将能拥有数以百万计的基因组。现已完成对10个样本的2万个基因的测序工作。研究者预备在整个计划中招募10万名志愿者,不失为一个兼具科学性和哲理性的实验。

DNA测试公司的服务赶不上生物技术的进步


  所有这些都得益于生物技术的迅猛发展。2003年,各国科学家历时13年,耗资30亿美元(约合23.7亿欧元)共同绘制出首个人类基因组序列图。而今,只须花1个月时间和10万美元便可完成一个基因组的测序。卡特琳?布尔甘说,“今后5年内,高速基因测序工程将会成为现实。” 下一个目标是把个人基因组的测序费用降至1000美元。一家位于美国加利福利亚的第三代人类基因组测序公司(Complete Genomics)曾宣称他们将在2009年提供5000美元一次的测序服务…… 可见,基因测序市场群雄逐鹿,硝烟四起,23AndMe及其竞争者们面临着异常严峻的挑战。

  这些DNA测试公司还能为客户提供哪些服务呢?他们还为客户提供建议,提倡均衡生活。“多做运动、合理饮食、注意个人卫生等,但这些常识不需要借助SNP便早已为人所知!”玛丽-安托瓦妮特?弗尔克尔说。公众基因测试公司最初的成功建立在一种基因组理念上。这一理念被法国健康与生命科学伦理咨询委员会(CCNE)副主席、哲学家皮埃尔-勒-科兹(Pierre Le Coz)誉为“结合了科学和理性的水晶球”。23AndMe、Navigenics、deCODEme以及其他同类的DNA测试公司不仅向客户提供测试结果,也向他们提供大量的教育资料。的确,公众DNA测试服务第一次实现了DNA与人类的交谈。然而,断言能使每个人成为“自己健康的参与者”,并把基因组当作塔罗牌来消遣娱乐,未免低估了研究的艰难程度。
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本栏目主要介绍基因工程方面,包括人类基因组计划、转基因、基因技术、公众DNA测试意义何在等。特别关注有关人与文化方面的研究。

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