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染色体:诺奖得主的不完全答案

2010-01-03
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染色体:诺奖得主的不完全答案
冯志华 2009-12-25

伟大的复制开始了。
在解旋酶的作用下,被紧紧扭成麻绳一般的染色体DNA(脱氧核糖核酸)双链,彼此依依不舍地分开。而后,DNA聚合酶在一小段RNA引物的带领下,沿着分开的DNA单链的特定一端开始飞速地复制,复制完成后,RNA引物即被清除掉。
就这样,通过半保留复制的方式,写满生命奥秘的信息一代代地忠实传递下去。

看起来一切都这么精巧完美,且慢,染色体尽头的那段RNA(核糖核酸)引物所占据的DNA位置变成了空白,这意味着,每复制一代,DNA链就要短一截,难道遗传信息在丢失吗?
啊哈,你猜中了开头,却没猜中结局。没错,正常细胞中,每经过一次复制,确实要丢掉一些DNA,不过决定了“我是我,你是你”的遗传信息依然完好无损地储存在编码DNA中,而这部分注定要丢掉的非编码DNA就是端粒。

正是有关端粒的一些发现,让美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布兰克本(Elizabeth H. Blackburn)、巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的卡罗尔·格雷德(Carol W. Greider)以及霍华德休斯医学研究所的杰克·绍斯塔克(Jack W. Szostak)成为2009年诺贝尔生理或医学奖得主。
端粒的秘密

早在上世纪30年代,端粒就已出现在科学家的研究视野中。美国科学家赫尔曼·缪勒(Hermann Muller)和芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock,因发现玉米转座子而获诺奖)注意到,在细胞分裂过程中,染色体内部的断裂很容易重新被接起来,但染色体之间为什么不会融合在一起?他们推测,在染色体的末端可能存有一些特殊结构,避免这种融合的发生,并赋之以端粒的名字。彼时,两位科学家就认为,端粒或许与染色体的稳定相关。

转眼到了20世纪70年代,DNA的双螺旋结构已为世人知悉,而且其复制的机制也已探明。端粒与染色体DNA逐代减少这一现象是否存在关联,成了摆在科学家面前亟待解决的课题。
然而,布莱克本踏入端粒这一研究领域却有些误打误撞,起初她关注的焦点是测定染色体末端的序列。她选用的模式生物是四膜虫。这种小虫子在发育过程中,其染色体会断裂成200~300个小染色体,也就是说端粒的含量会非常丰富。不久后,布莱克本从测序结果中发现,四膜虫的端粒是由很多六个碱基组成的重复序列组成。
她的发现引起了研究酵母人工染色体的绍斯塔克的强烈兴趣。后者发现线性的DNA片段转入酵母细胞中后,很快就被降解,不过在其两端连上四膜虫的端粒后,DNA片段不但能稳定地存在,而且还能随着细胞的分裂而复制。

这个一石二鸟的结果,一方面解决了绍斯塔克一直孜孜以求的人工染色体问题;另一方面证实了端粒的确具有维持染色体稳定的功能。

原来,在染色体的尽头,端粒一直扮演着丢车保帅中“车”的那个角色。

1984年,格雷德作为布莱克本的博士生也加入到了研究之中。此前,后者发现导入酵母中的人工染色体两端过了一段时间会被加上酵母的端粒序列。是什么为复制后丢失的部分打上了补丁?师生二人又开始对这一问题发起了挑战,终于在同年年底圣诞圣歌响起的那一天,两人终于在暗室中的X光片上看到了端粒酶存在的印记。
至此,有关端粒的探索终于打开了局面。
长生不老与癌症的缠绕

随着对端粒研究的愈加深入,越来越多的未解之谜褪去了神秘的面纱。在这一过程中,衰老、癌症与端粒的关系成为数十年高涨不退的学术热点。

染色体的复制会丢掉一部分端粒,但端粒酶具有延长端粒的功能。然而随着细胞分裂次数的增加,二者间的拮抗逐渐失衡。端粒酶的活性开始下降,继而端粒逐渐变短,染色体的末端越来越缺乏保护。由此造成的后果是,DNA的复制不再完整,细胞迈入衰老甚至死亡。

以人为例,当端粒缩短到只有5000~7000个碱基,细胞进入第一危机期。如果此时没有干预措施,端粒将进一步缩短至2000~4000个碱基,并进入第二危机期。此时保护作用完全丧失,染色体间出现融合现象,细胞因此而死亡。

在其他层面,科学家同样找到了很多端粒与衰老息息相关的证据。有科学家将12个家庭的75名成员分为幼儿组、成人组及老年组,并测量了他们体内的外周血白细胞的端粒长度。结果不出所料,幼儿最长,老人最短,成人居中。此外,在肝脏、肾脏及皮肤等多处器官组织中,都发现了端粒长度随年龄的增长而缩短的现象。

除却端粒本身的长度之外,端粒酶的活性对于维持染色体的稳定同样不可或缺。在实验室中,通过增强端粒酶的活性,很多已露老态的细胞能够重新焕发“年轻”的活性。看到这里,或许有人会想,如果能够在人体中增加端粒酶的活性,《天龙八部》中的六和八荒唯我独尊功岂不将成现实?

稍等,在人体这个处处充满精细平衡的系统内,端粒酶改变的稍有不慎往往会将细胞引入另一个极端——癌变。事实上,超过85%的癌症中,科学家都观察到端粒酶的高水平表达,尤其奇怪的是,很多癌细胞中端粒的长度都很短。这说明它们的永生能力几乎全部要仰仗端粒酶的作用。在《细胞》杂志上登载的一篇综述中,美国加州大学旧金山分校的著名肿瘤学家罗伯特·温伯格(Robert A. Weinberg)就将端粒酶异常导致的癌细胞永生化,视为其肆虐人体的六种武器之一。

庆幸的是,上帝在关上一扇门的同时,还会开启一扇窗。鉴于端粒酶在癌细胞中的广泛表达,它不但成为最广谱的癌症分子标记物,而且人们可以利用这一点,通过抑制酶的活性来对付癌症。迄今为止,以端粒酶为靶点的临床试验已有数十项正在进行,其中有些抗癌药物已经进入III期临床试验。

答案在时间里

而今,历久弥新的端粒依然能给人们贡献层出不穷的惊喜,当然也带来了更多的疑惑。

虽然端粒-端粒酶系统如同一个分子钟控制着地球上绝大多数细胞的寿命,但也许是拜进化所赐,仍有不少生命体游离在这一系统之外。比如裂殖酵母能够让自身的染色体环化,这样一来,在缺乏端粒和端粒酶的情况下,依然能够生存繁衍。有些病毒对资源的利用更是达到了极致,为了摆脱端粒的控制,蛋白都可以成为它们复制时的引物。

另一个基本问题——端粒与衰老究竟谁是因谁是果——至今也仍没有答案。世界上第一头克隆动物多莉羊就是因为较短的端粒早衰而死,但在另一些研究中,经由老年动物体细胞克隆出来的新生动物却拥有长长的年轻态端粒。看来,尽管端粒的面目已经越来越清晰,但面对衰老的终极秘密,我们似乎只是一群在真理海边捡拾贝壳的小孩。

获得诺贝尔奖后,格雷德曾表示,起初进行端粒的研究时,只是对染色体怎样保持完好无损感到非常好奇,但丝毫不知端粒酶会与癌症、衰老有着如此密切的关联。回溯端粒的发现之旅,可以清晰地看出发现问题、提出问题、解决问题的完美路径。这段旅程又一次告诉我们,在好奇心的推动下,伟大的发现往往总是来自于对科学基本问题的追寻。至于这些发现是否能让人们更长寿,更加远离疾病,还有待时间的回答。或许染色体尽头的秘密,依然掩映在时间长河的波涛中。
(作者冯志华:四川大学细胞生物学博士、科学松鼠会资深作者)
21世纪网本文网址:http://www.21cbh.com/HTML/2009-12-28/159449.html
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本栏目主要介绍基因工程方面,包括人类基因组计划、转基因、基因技术、染色体:诺奖得主的不完全答案等。特别关注有关人与文化方面的研究。

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