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微小RNA研究报道汇总

2011-10-10
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微小RNA研究报道汇总

科研人员研究发现稻米中微小RNA能操控宿主基因


来源:中国新闻网 作者:许琦敏 2011年09月21日
  米饭也能调控你的基因?昨天,《细胞研究》在线发表了南京大学生命科学院张辰宇教授课题组的新发现:稻米中一些微小RNA能经过烹饪、咀嚼、消化后,“活着”进入动物体,并直接操控“宿主”的基因!
微小RNA研究报道汇总
微小RNA调控人体内靶基因表达的方式影响人的生理功能
  你吃下一口米饭,饭粒中蕴藏的一些微小RNA就能“跑”进你的血液,使你血液中的“坏”胆固醇低密度脂蛋白难以被清除。张辰宇说,发现这一现象,他自己都很惊讶。

  与遗传“天书”DNA不同,RNA更像一个工人,能主动将DNA中的内容“翻译”出来,行使各种生理功能。以前,科学家一直以为各种RNA均是生命体“自产自销”,但这次却发现RNA家族中的“小个子”微小RNA竟能“跨界”工作,在植物中产生,又被动物吃下肚后,还能“兴风作浪”。

  张辰宇介绍,微小RNA十分特殊,只有19-24个核苷酸组成,却能稳定存在于哺乳动物的血清和血浆中,但没想到的是植物的微小RNA竟能在多种动物的血清和组织内检测到,“而且主要是通过"吃",进入动物体内的。”

  这次,课题组关注的是稻米中编号为168a的植物微小RNA。它在稻米中的含量非常丰富。张辰宇说,实验发现,它能与肝脏中一个基因的信使RNA结合,抑制该基因的蛋白表达,进而减缓低密度脂蛋白从血浆中清除的速度。

  “这会让人更容易得高血脂、糖尿病等代谢疾病。”他说,以往研究表明,中国人比西方人更易得糖尿病等代谢综合征,这或许与我们以稻米为主的饮食结构有关。

  俗话说,一方水土养一方人。某地常“被吃”的植物是否也会通过微小RNA,参与到动物乃至人类的进化过程中?《自然》新闻稿如是评述:“这一成果为我们展示了一种全新的普遍存在的生命调节机制:动物与植物是如何在分子层面上跨界交流的。”

  中草药是否也会通过微小RNA起效?《细胞研究》执行主编李党生说,这一发现将为科学认识中草药,开辟一个新的角度。

  动物脏器中的微小RNA也能进入人体吗?李党生说,这更有可能。“老古话说,吃啥补啥,但一切还有待于大量后续实验加以证实。”(实习生龚晓蕾 记者许琦敏)

  作者:许琦敏 (来源:文汇报)

血清微小RNA为肿瘤早诊提供新技术


2008年10月30日 健康报
  南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室、江苏省糖尿病临床医学中心张辰宇研究组新近发现,肺癌、结直肠癌和糖尿病患者血清中微小RNA(miRNA)存在一些疾病特异性表达谱,从而为识别疾病提供了新技术。

日前,该原创性研究论文发表在我国权威的《细胞研究》杂志上。

  据介绍,miRNA是一类自然形成的小非编码RNA,在血液中发现一些作为特定癌症诊断生物标记的单独的小RNA,不能排除其是以污染形式出现的可能性。张辰宇教授领衔的研究团队采用单分子微阵列技术对健康中国人的血清miRNA进行测序,在男性和女性中分别发现了超过100个、91个血清miRNA。肺癌、结直肠癌和糖尿病患者均存在疾病特异性血清miRNA表达谱。在75名健康志愿者和152名肺小细胞肺癌患者中进行的独立验证研究中,科研人员还证实了两个非小细胞肺癌特异性的miRNA。所鉴定的特定的血清miRNA表达谱可以构成识别癌症与其他疾病的“指纹”。张辰宇说,这种新技术是无创的,可用于肿瘤分类、预后及疗效预测、手术疗效监测及疾病复发预测等领域。该研究发现的疾病特异性miRNA表达谱可作为一类新的血清生物标志物,为肿瘤等疾病的早期诊断提供了一种敏感、特异、简单的临床诊断技术。

  据悉,该研究论文发表后,《自然》杂志在其网站首页的最新研究进展专栏中展示了该论文。

“微小RNA在若干重要器官发育中的网络调控机理及其功能”通过验收


2011年10月10日11:28 来源:中国科学院
  9月28日,国家重大科学研究计划“微小RNA在若干重要器官发育中的网络调控机理及其功能”课题验收会议在上海交通大学医学院懿德楼会议厅举行。科技部基础司钱万强、上海市科委副巡视员施强华、健康所所长时玉舫等到会并讲话,上海市科委基础处处长胡睦,健康所副所长张雁云、所长助理孔祥银研究员等出席了会议。会议由依托单位健康所党委书记兼副所长孔巍主持。验收专家组由来自上海血液学研究所、上海生科院生化与细胞所、中国医科院血液学研究所、中科院动物所、中科院昆明动物所、中山大学、同济大学、第二军医大学、复旦大学、上海交通大学医学院的专家组成。

  项目瞄准中枢神经系统、心脏和血管、造血系统中四种重要细胞或器官,以微小RNA为抓手,揭示微小RNA网络调控缺陷及其动态变化在四种细胞群体或器官发育和疾病发生、发展中的关系。项目于2007年7月开始实施,在各承担单位的大力支持下,在研究人员的共同努力下,研究工作按计划顺利开展,取得了实效。已获得国家软件著作权两项,申请国家发明专利七项,在国际学术期刊发表论文42篇,2008年中期评估为优秀。

  会议伊始,与会者首先向本项目首席科学家刘廷析研究员致哀。随后,四个课题组分别就微小RNA在中枢神经系统、心脏和血管、造血干细胞和巨噬细胞发育过程中的调控作用以及MicroRNA组学平台的建立和应用等分别进行了详细的工作总结汇报。到会专家在认真审议课题总结报告、全面听取汇报的基础上,经过提问和讨论,对各课题的计划任务完成情况、研究成果的水平及创新性、研究队伍创新能力、人才培养情况、经费使用情况等方面进行了评议,一致认为该项目的四个课题组都圆满完成了原定的任务目标和考核指标,取得了多项有意义的原创性研究成果,同意通过验收。

  与会领导、专家对项目实施所取得的成绩予以了高度的评价,建议在后续的项目验收会议上要将课题的成果亮点进行展示,并对今后工作提出了宝贵意见。

课题负责人荆清研究院作课题验收汇报

微小RNA的人体之旅


2011-10-08 南方周末
研究人员估计,在哺乳动物的基因中,约有30%左右的编码蛋白质的基因受到微小RNA的调控。

  植物中所含微小RNA能够通过消化道进入人体血液和器官组织,然后通过调控靶基因表达的方式,影响人的生理功能。这意味着日常饮食可以直接影响人体内的基因表达。

  南方周末记者 黄永明 南方周末实习生 王寅

  2007年的一天,正在南京大学读博的陈熹被导师布置了一个实验,去检测人的血清中是否含有微小核糖核酸(microRNA)。陈熹当时就认为导师疯了,因为这完全违背了他所学到的生物学常识:人的血清中含有许多RNA的降解酶,因而不可能有完整的RNA存在,至多只是一些碎片。他在师弟师妹面前把自己的导师“批判”了一番,然后就把这个任务扔在了一边。

  直到两个星期后的一个早晨,陈熹的导师张辰宇堵到了他,再次要求他去做这个实验。陈熹回避不开,只好去做。结果这个实验一做,陈熹变得比他的导师都更疯狂了,曾经连续三天三夜泡在实验室里。他得到了一些令人难以置信的结果。

  他们最新的一项研究发表在近期的《细胞研究》上,这项研究发现,植物所含有的微小RNA能够通过消化道进入人体血液和器官组织,然后通过调控人体内靶基因表达的方式,影响人的生理功能。他们已经发现了至少一种情况,微小RNA能够通过这种方式影响人体健康:进食过多的大米会增加患代谢紊乱综合征的可能。这倒令人想起孙悟空变成一只小虫子钻进铁扇公主肚子的故事,尽管最后的结果与肚子疼无关。

  这样的一个发现引起了许多生物学研究者的极大兴趣。同样研究微小RNA的美国俄亥俄州立大学的克莱·马什(Clay Marsh)教授认为张辰宇等人的这项工作“非常令人激动”,它表明我们日常的饮食能够直接影响体内的基因表达。

  用南京大学张辰宇教授的话来说,这项发现为中国诸如“吃什么补什么”、“一方水土养一方人”这些俗话提供了科学上的注脚。

  微小RNA与人体疾病

  科学家发现微小RNA并不是很久之前的事情。1993年,哈佛大学的罗莎琳德·李(Rosalind Lee)等人在《细胞》杂志上发表论文,称在线虫中发现了控制幼虫发育的“lin-4基因”所编码产生的短小RNA,这种RNA可以与lin-14基因产生的mRNA结合,并抑制它的功能,使它无法被翻译,最终控制LIN-14蛋白质的产生。这是人们首次发现微小RNA对于生物体基因表达的调节作用。

  微小RNA是一种由19-24个核苷酸组成的非编码RNA,它不能被翻译并最终生成蛋白质,而是一种在进化上比较保守的“基因调控者”。

  在过去的10年里,微小RNA的研究已经成为了一个热点。仅仅是在2000年到2003年的短短三年时间里,研究人员就陆续发现了微小RNA的以下功能:控制细胞的增殖、凋亡;调节苍蝇的脂肪代谢;调节哺乳动物造血系统功能;控制植物叶与花的发育等。而据计算机模拟推测的结果,以上这些可能只是微小RNA所具备的功能的冰山之一角。研究人员估计,在哺乳动物的基因中,约有30%左右的编码蛋白质的基因受到微小RNA的调控。

  2002年,美国《科学》杂志把微小RNA的研究评为了当年的“年度重大突破”。到2005年,研究人员已经在人体中发现了两百多种微小RNA。并且,人们也逐渐认识到,微小RNA可以调控肿瘤的形成,可以与慢性淋巴细胞性白血病有关,还可能与人类老年痴呆症和某些中枢神经功能紊乱有关。

  小片段的大作用

  张辰宇的研究就是从这里开始的。当时人们已经知道了微小RNA与肿瘤形成有关,张辰宇于是想到,是否有可能把微小RNA作为一种标记物来诊断肿瘤。在肿瘤的早期诊断中,如果能在血清中发现微小RNA的话,那么它就有可能成为无创伤性的新的生物标记物。这就是为什么他会想到让陈熹去做那个“疯狂”的实验。

  在实验中,张辰宇疯狂的念头不但被证实了,而且微小RNA就像是指纹一样,在血清中的不同组合对应于不同的疾病。“这种组合可以早期诊断各种疾病。”张辰宇说,“现在很多疾病分亚型,判断疾病的复发,判断死亡率,还有个体化治疗,微小RNA都可以提供帮助。”

  2008年9月初,张辰宇等人在《细胞研究》上发表了他们的研究结果。几乎在同一时间,一个以色列的研究组和一个美国的研究组也分别独立发表了相同结论的文章。三者相互印证。

  不过,新的发现也带来了一个新的疑问:血清中的这些微小RNA是从哪里来的?它们是从破碎的细胞里出来的呢,还是完整的细胞能够分泌出微小RNA?张辰宇从他的研究领域——内分泌代谢——出发,认为是从细胞中分泌的。但究竟是以何种方式分泌出来,比如是直接分泌还是通过某种载体,他仍不得头绪。

  一次偶然的机会,张辰宇在上海参加一次学术会议的过程中,听到了一个新的概念——微小囊泡。他感到茅塞顿开,夜里11点半打电话给他的合作者、南京大学的曾科教授:“是不是微小囊泡就是那个载体?”曾科听到这话也激动起来,微小囊泡正属于他的研究领域,他当下就认为他们可以立即做实验验证。

  第二天,张辰宇还没有回到南京,陈熹就已经接到电话开始离心提取微小囊泡了。张辰宇回到实验室的时候,曾科和陈熹都在那里等着他,他们告诉张辰宇,微小囊泡提取出来了,做了分析,含有很多的微小RNA。

  一个一个的点开始连接成线。所有的细胞,首先能够选择性地把特定的微小RNA包裹到微小囊泡中去,当细胞受到刺激的时候,细胞就会把这些包含微小RNA的微小囊泡分泌到循环系统中,或者是细胞外。

  然后,这些微小囊泡能够把微小RNA再运送到靶细胞内,释放出微小RNA,作用于靶细胞内的微小RNA的靶基因,从而调控靶细胞的生理学或生物学功能及状态。

  “我们发现了细胞能够分泌微小RNA,把已知的细胞间的信号传导机制从‘固定电话’变成了‘手机’。”张辰宇形容说,“原来是特定的细胞能够分泌一些激素或者细胞因子,特定细胞有受体再接受,现在变成是所有的细胞都有这个能力分泌,只要受到刺激。”

  “相信我,今后的五年十年,这个会变得特别地热,在血清中发现微小RNA会变成教科书上每一个疾病的诊断信息之一。”张辰宇说,“比如说Ⅱ型糖尿病的某一个亚型,它的微小RNA是怎么样的……”

  吃下的不仅仅是米

  但故事还没有结束,更令人惊讶的事情在后面。

  他们在分析微小RNA的时候做了一项叫做“深度测序”的工作。比如说,他们将50毫升的人的血清中的RNA提取出来,然后把30个核苷酸以下的RNA片段全部测序。一般来说,这能够得到数百万个片段,然后他们分析哪些是已知的微小RNA,哪些是破碎的RNA片段。

  他们发现,这些RNA片段中有一些是植物的微小RNA,而且是100%来自植物——如果它包含22个核苷酸,那么22个核苷酸就全都和植物一样。并且,同样的微小RNA会有数以千计的拷贝。

  这对研究人员来说显得非常奇怪,或者也可以说疯狂:假设人们进食植物之后,有些RNA由于某种原因没有被消化掉,进到了人的血液中去,那也更可能是碎片,而且碎片不可能在所有人的样本里头都具有相当高的浓度,有那么多的拷贝数。另外,他们发现的微小RNA和人的全部的基因组相比对,没有100%相同的。这就完全排除了微小RNA是内源性的人的某个RNA片断。

  这些微小RNA一定来自于植物,而且唯一的途径是通过食物。这是张辰宇很快就意识到的一点,但实验并没有立即往下做。当时正值三聚氰胺事件闹得沸沸扬扬,满脑子都是微小RNA的张辰宇想到,似乎可以通过检测牛奶中的微小RNA的浓度来鉴定牛奶的质量。因为几乎不可能人为地往牛奶中加入微小RNA,因而一旦检测出微小RNA的浓度偏小,就表明牛奶质量有问题。曾科去做了实验以后发现,牛奶中微小RNA的浓度比血清中的还要高。

  此时,张辰宇另外两名学生在小鼠身上做的实验让事情的方向明朗起来。他们做了一系列的实验来探究血清中的微小RNA是否确实来自食物。他们先后喂给小鼠线虫和果蝇,这是两种富含微小RNA的动物,但都没有在小鼠的血液中检测到相应的微小RNA。接下来,他们给小鼠喂了大米。

  他们喂给小鼠的,就是中国华东地区的人们最常吃的大米。结果,他们在小鼠的血清中检测到了来自大米的微小RNA。这让他们更加确信,植物的微小RNA可以通过日常进食进入人体。事实上,编号为168a的植物微小RNA既在稻米中富含,也是中国人血清中含量最为丰富的植物微小RNA。

  这表明,我们吃饭不仅仅是摄入的碳水化合物和蛋白质等“食物”,也摄入了“信息”,即微小RNA的序列特征。

  由此带来的后果之一就是,编号为168a的植物微小RNA可以结合人体内某种连接蛋白的mRNA,抑制其在肝脏的表达,进而减缓低密度脂蛋白从血浆中的清除,最终引起代谢性疾病。

  在实验中,研究人员给小鼠喂的是生米,而人类日常进食吃的是熟米,食物经过加热之后是否会破坏其微小RNA呢?张辰宇指出,煮过的米饭中仍然含有很多微小RNA,经过油炸才能破坏掉大部分的微小RNA。

  他们还发现,中药在经过煎煮之后,药汤里的微小RNA的浓度很高。给小鼠喂药之后24小时,就发现小鼠肺部相应的微小RNA浓度增高。他们认为,这些发现为在传统的中草药中发现一类全新的活性分子提供了依据。

  对于生物学来说,更大的意义可能在于,这些研究为我们理解跨“界”的相互作用提供了新的线索。“动物、植物之间如何的借着微小RNA互相调控的?大家说不定共进化(co-evolution)了。”张辰宇说。

大米的逆袭:微小RNA操纵了我们的身体吗?


| Tags 标签:miRNA, 原创, 张辰宇, 微小RNA, 生物 桔子帮小帮主 发表于 2011-10-07

吃饭时,菜叶和果实被我们的牙齿大卸八块,在肠胃里粉身碎骨。这个过程释放出的蛋白质、碳水化合物、脂类进入人体,顺着血液发配各处,给身体添砖加瓦。但这可能不是故事的全部——南京大学生命科学学院的张辰宇教授发现,植物中还有一些小分子也会进入人体,可能反客为主,控制人体的基因活性,以更主动的方式影响身体。这些嚣张的小分子就是微小核糖核酸(微小RNA,miRNA)。这项研究发表在《细胞研究》(Cell Research)。为了深入了解这项颠覆常识的研究,笔者采访了张辰宇。

顾名思义,微小RNA个头很小,只有19-24个核苷酸;它不是植物的专利,动物也有。不管植物还是动物,它们对细胞生长代谢非常重要。但学界一直认为,自产的微小RNA只供自己使用;从没想过植物的也可能在人体内存活,甚至履行杀手职责。张辰宇寻思,为什么不行?

那些顽强的微小RNA
为了试探一下猜想,张辰宇的团队先找了一帮人,抽他们的血,在里面寻找植物微小RNA的踪影。结果发现,人的血液中竟然藏匿了至少40种植物特有的微小RNA!植物中本有上千种微小RNA,按照前人的认识,这些微小RNA应该经受不了消化道的历练,但现在张辰宇的实验证明,确有极少数能存活下来,这是一个惊人的发现!

为什么这些少数微小RNA能存活下来,张辰宇说他也不知道。不过他发现,在存活下来的40多种微小RNA当中,两种编号为MIR156a和MIR168a的尤为顽强,浓度竟和人体内本身的微小RNA浓度在同一量级。再一查,这两种微小RNA可是有头有脸,它们在大米和大白菜中最为丰富(生米中最多,米饭煮熟大约还能剩下近4成)。除了稻米,在小麦中MIR156a也含量不菲,而和前人的研究结果不同的是,MIR156a在张辰宇团队的检测中却不见踪迹。

好,既已在人体内发现源自植物的微小RNA,那它们是否确实来自饮食?在动物体内又能起到什么效果呢?张辰宇团队拿大米里含量很多的MIR168a开刀分析。

[水稻(Oryza sativa)微小RNA MIR168a 的二级结构。图片来源]

老鼠爱大米……实验就拿小鼠做。

微小RNA跨物种“谋杀”
通过给小鼠喂食生大米,科学家发现它们的血液和肝脏中,MIR168a的浓度确实因为饮食中MIR168a的增加而增加了。增加后会产生什么其他的影响呢?

要预测植物微小RNA的增加能造成什么样的生理结果,得先明白微小RNA是如何工作的。在细胞里,DNA像写满遗传信息的蓝图,在适当的时候被“复印”成信使RNA(mRNA),再去指导蛋白质的合成。而微小RNA就像杀手,非常有目标地找到自己要谋杀的信使RNA,让它们没法继续变出蛋白质。当然,微小RNA找目标不看照片,而是看信使RNA和它的匹配度,要是信使RNA上某些片段它们恰好能结合上去,这些信使RNA就被视为该死的目标。那么来自植物的MIR168a在动物体内的谋杀目标是谁呢?

经过序列比对,科学家们推测,它在动物体内确实有一个信使RNA目标,这个信使RNA指导合成“绑架”低密度脂蛋白的蛋白,这个绑架者主要分布在肝脏。也就是说,MIR168a这个微小RNA专门对付绑架者,MIR168a若是升高了,肝脏里绑架者就少了,低密度脂蛋白不受绑架,在血液里的浓度就会慢慢积累变高。

果然,他们发现,吃了大米以后,小鼠体内MIR168a很快升高,3天后,血液中低密度脂蛋白胆固醇也变多了。这一切都验证了张辰宇的猜想,同时让科学界难以置信:来自植物的微小RNA竟然是一个超级杀手,可以跨物种执行谋杀任务!

一方水土养一方人
可是,如果植物这么厉害,吃下去还能调节我们的基因,那我们是不是该对它们敬而远之?张辰宇认为这种担心毫无必要:“不用怕,这种现象要在人体内成立,还需进一步证明。而且,即使这种调节途径是存在的,我们在亿万年演化中也一直被调节着,身体早就达到了平衡。”

不过,他指出,他的这项研究或许为中国老话“一方水土养一方人”找到了科学注脚,因为,如果小鼠实验里得到的结果真的能推演到人类,或许就能解释为什么东方人和西方人相比,虽然不那么胖,也会得糖尿病——因为东方人以大米为主食,西方人的饮食则以面包为主,“因此吃米和吃面可能是不一样的”,张辰宇说。当然,饮食能影响人体的因素很多,微小RNA的调节只是一种猜测。(关于东方人和西方人的差异,大家可以各抒己见。)

归根结底,目前生物体的实验还处在小鼠的阶段,将小鼠的结论直接推广到人还有些大胆。而且最重要的是,微小RNA的跨“界”调节到底是通过什么机制发生的呢?只有明确发生机制,才能更好地解释现象,更好地指导未来的应用。这是摆在张辰宇面前的一道难题。

机制研究尚待更精彩实验
根据以前的研究,张辰宇知道血液中的小囊泡可以把微小RNA装载起来,运送到身体其他部分,于是他猜测,小肠绒毛也可能把游离在附近的来自植物的微小RNA吞进来,包裹进小囊泡,再吐到血管里。随后,囊泡顺流而下,若是行至肝脏,这些囊泡可能被肝细胞吸收,微小RNA被释放,于是结合它的目标信使RNA,让低密度脂蛋白的绑架者减少,造成血液里的坏胆固醇升高。 这个过程听起来像破案故事一样激动人心!然而要想证明却非易事——想想,怎么才可能亲眼看到这个过程呢?到现在,科学家们也还没能在完整的生物体里证实这个猜想,只能说向这个方向做出了努力。

张辰宇团队使用人体细胞模拟了上述场景。他们首先把大量合成的MIR168a微小RNA“喂”给体外培养的(也就是在平皿里培养的)人上皮细胞(小肠绒毛就是一种上皮细胞)。接着收集这些上皮细胞分泌的小囊泡。再转移给在另一个平皿里培养的肝脏细胞。然后他们发现, MIR168a所要谋杀的绑架者在肝脏细胞里的量果然减少了。

这样的细胞实验确实证明了张辰宇的猜想的机制是可行的,然而它毕竟是在相互分隔的两种培养细胞之间做的,而不是在生物体的层面,所以这套机制只是被初步验证,远非确凿。想要确凿地说清植物微小RNA对人体的作用机制,还有待更精彩的实验。 由于张辰宇的研究颠覆常识,而且在几十种存活于人体的植物微小RNA中,只发现MIR168a这一种会对动物产生作用,因此有人认为他的结果或许是巧合。来自捷克科学院分子遗传学研究所(Institute of Molecular Genetics in the Czech Republic )的Petr Svoboda认为,在张辰宇的实验中,植物的微小RNA在人体内检测到的量很少,这个浓度的微小RNA是否真的能对人体产生影响值得怀疑。

张辰宇对此进行反驳,他认为“含量少是要看和什么对比”,MIR168a的浓度虽然占人体微小RNA的总量少,但它和人体自身的一些微小RNA浓度相当,足以发挥功能。

不管怎么说,植物里能对动物起作用的因素有很多。这项研究仅仅说明,植物或许还存在这样一种途径,来对动物的身体进行调节。可以相信的是,在演化的尺度上,虽然动物同植物共同走过的岁月短得无足挂齿,在分类学上,虽然它们确实被归纳在遥远的两端,但动物和植物一直在用各种方式共同影响、彼此渗透,甚至传递信息。我们正绞尽脑汁,试图参透这段距离间千丝万缕的联系。

本文为修改版,已发表于果壳网 健康朝九晚五主题站 《大米的逆袭:植物操纵了我们的身体吗?》。感谢网友Boston和[S]Kaelthas对文章的指正。老猫 对此文亦有贡献

动物、植物之间如何的借着微小RNA互相调控的?



2007年的一天,正在南京大学读博的陈熹被导师布置了一个实验,去检测人的血清中是否含有微小核糖核酸(microRNA)。陈熹当时就认为导师 疯了,因为这完全违背了他所学到的生物学常识:人的血清中含有许多RNA的降解酶,因而不可能有完整的RNA存在,至多只是一些碎片。他在师弟师妹面前把 自己的导师“批判”了一番,然后就把这个任务扔在了一边。



研究人员估计,在哺乳动物的基因中,约有30%左右的编码蛋白质的基因受到微小RNA的调控。

直到两个星期后的一个早晨,陈熹的导师张辰宇堵到了他,再次要求他去做这个实验。陈熹回避不开,只好去做。结果这个实验一做,陈熹变得比他的导师都更疯狂了,曾经连续三天三夜泡在实验室里。他得到了一些令人难以置信的结果。

他们最新的一项研究发表在近期的《细胞研究》上,这项研究发现,植物所含有的微小RNA能够通过消化道进入人体血液和器官组织,然后通过调控人体内 靶基因表达的方式,影响人的生理功能。他们已经发现了至少一种情况,微小RNA能够通过这种方式影响人体健康:进食过多的大米会增加患代谢紊乱综合征的可 能。这倒令人想起孙悟空变成一只小虫子钻进铁扇公主肚子的故事,尽管最后的结果与肚子疼无关。

这样的一个发现引起了许多生物学研究者的极大兴趣。同样研究微小RNA的美国俄亥俄州立大学的克莱·马什(Clay Marsh)教授认为张辰宇等人的这项工作“非常令人激动”,它表明我们日常的饮食能够直接影响体内的基因表达。

用南京大学张辰宇教授的话来说,这项发现为中国诸如“吃什么补什么”、“一方水土养一方人”这些俗话提供了科学上的注脚。

微小RNA与人体疾病

科学家发现微小RNA并不是很久之前的事情。1993年,哈佛大学的罗莎琳德·李(Rosalind Lee)等人在《细胞》杂志上发表论文,称在线虫中发现了控制幼虫发育的“lin-4基因”所编码产生的短小RNA,这种RNA可以与lin-14基因产 生的mRNA结合,并抑制它的功能,使它无法被翻译,最终控制LIN-14蛋白质的产生。这是人们首次发现微小RNA对于生物体基因表达的调节作用。

微小RNA是一种由19-24个核苷酸组成的非编码RNA,它不能被翻译并最终生成蛋白质,而是一种在进化上比较保守的“基因调控者”。

在过去的10年里,微小RNA的研究已经成为了一个热点。仅仅是在2000年到2003年的短短三年时间里,研究人员就陆续发现了微小RNA的以下 功能:控制细胞的增殖、凋亡;调节苍蝇的脂肪代谢;调节哺乳动物造血系统功能;控制植物叶与花的发育等。而据计算机模拟推测的结果,以上这些可能只是微小 RNA所具备的功能的冰山之一角。研究人员估计,在哺乳动物的基因中,约有30%左右的编码蛋白质的基因受到微小RNA的调控。

2002年,美国《科学》杂志把微小RNA的研究评为了当年的“年度重大突破”。到2005年,研究人员已经在人体中发现了两百多种微小RNA。并 且,人们也逐渐认识到,微小RNA可以调控肿瘤的形成,可以与慢性淋巴细胞性白血病有关,还可能与人类老年痴呆症和某些中枢神经功能紊乱有关。

小片段的大作用

张辰宇的研究就是从这里开始的。当时人们已经知道了微小RNA与肿瘤形成有关,张辰宇于是想到,是否有可能把微小RNA作为一种标记物来诊断肿瘤。 在肿瘤的早期诊断中,如果能在血清中发现微小RNA的话,那么它就有可能成为无创伤性的新的生物标记物。这就是为什么他会想到让陈熹去做那个“疯狂”的实 验。

在实验中,张辰宇疯狂的念头不但被证实了,而且微小RNA就像是指纹一样,在血清中的不同组合对应于不同的疾病。“这种组合可以早期诊断各种疾病。”张辰宇说,“现在很多疾病分亚型,判断疾病的复发,判断死亡率,还有个体化治疗,微小RNA都可以提供帮助。”

2008年9月初,张辰宇等人在《细胞研究》上发表了他们的研究结果。几乎在同一时间,一个以色列的研究组和一个美国的研究组也分别独立发表了相同结论的文章。三者相互印证。

不过,新的发现也带来了一个新的疑问:血清中的这些微小RNA是从哪里来的?它们是从破碎的细胞里出来的呢,还是完整的细胞能够分泌出微小RNA? 张辰宇从他的研究领域——内分泌代谢——出发,认为是从细胞中分泌的。但究竟是以何种方式分泌出来,比如是直接分泌还是通过某种载体,他仍不得头绪。

一次偶然的机会,张辰宇在上海参加一次学术会议的过程中,听到了一个新的概念——微小囊泡。他感到茅塞顿开,夜里11点半打电话给他的合作者、南京 大学的曾科教授:“是不是微小囊泡就是那个载体?”曾科听到这话也激动起来,微小囊泡正属于他的研究领域,他当下就认为他们可以立即做实验验证。

第二天,张辰宇还没有回到南京,陈熹就已经接到电话开始离心提取微小囊泡了。张辰宇回到实验室的时候,曾科和陈熹都在那里等着他,他们告诉张辰宇,微小囊泡提取出来了,做了分析,含有很多的微小RNA。

一个一个的点开始连接成线。所有的细胞,首先能够选择性地把特定的微小RNA包裹到微小囊泡中去,当细胞受到刺激的时候,细胞就会把这些包含微小RNA的微小囊泡分泌到循环系统中,或者是细胞外。

然后,这些微小囊泡能够把微小RNA再运送到靶细胞内,释放出微小RNA,作用于靶细胞内的微小RNA的靶基因,从而调控靶细胞的生理学或生物学功能及状态。

“我们发现了细胞能够分泌微小RNA,把已知的细胞间的信号传导机制从‘固定电话’变成了‘手机’。”张辰宇形容说,“原来是特定的细胞能够分泌一些激素或者细胞因子,特定细胞有受体再接受,现在变成是所有的细胞都有这个能力分泌,只要受到刺激。”

“相信我,今后的五年十年,这个会变得特别地热,在血清中发现微小RNA会变成教科书上每一个疾病的诊断信息之一。”张辰宇说,“比如说Ⅱ型糖尿病的某一个亚型,它的微小RNA是怎么样的……”

吃下的不仅仅是米

但故事还没有结束,更令人惊讶的事情在后面。

他们在分析微小RNA的时候做了一项叫做“深度测序”的工作。比如说,他们将50毫升的人的血清中的RNA提取出来,然后把30个核苷酸以下的RNA片段全部测序。一般来说,这能够得到数百万个片段,然后他们分析哪些是已知的微小RNA,哪些是破碎的RNA片段。

他们发现,这些RNA片段中有一些是植物的微小RNA,而且是100%来自植物——如果它包含22个核苷酸,那么22个核苷酸就全都和植物一样。并且,同样的微小RNA会有数以千计的拷贝。

这对研究人员来说显得非常奇怪,或者也可以说疯狂:假设人们进食植物之后,有些RNA由于某种原因没有被消化掉,进到了人的血液中去,那也更可能是 碎片,而且碎片不可能在所有人的样本里头都具有相当高的浓度,有那么多的拷贝数。另外,他们发现的微小RNA和人的全部的基因组相比对,没有100%相同 的。这就完全排除了微小RNA是内源性的人的某个RNA片断。

这些微小RNA一定来自于植物,而且唯一的途径是通过食物。这是张辰宇很快就意识到的一点,但实验并没有立即往下做。当时正值三聚氰胺事件闹得沸沸 扬扬,满脑子都是微小RNA的张辰宇想到,似乎可以通过检测牛奶中的微小RNA的浓度来鉴定牛奶的质量。因为几乎不可能人为地往牛奶中加入微小RNA,因 而一旦检测出微小RNA的浓度偏小,就表明牛奶质量有问题。曾科去做了实验以后发现,牛奶中微小RNA的浓度比血清中的还要高。

此时,张辰宇另外两名学生在小鼠身上做的实验让事情的方向明朗起来。他们做了一系列的实验来探究血清中的微小RNA是否确实来自食物。他们先后喂给 小鼠线虫和果蝇,这是两种富含微小RNA的动物,但都没有在小鼠的血液中检测到相应的微小RNA。接下来,他们给小鼠喂了大米。

他们喂给小鼠的,就是中国华东地区的人们最常吃的大米。结果,他们在小鼠的血清中检测到了来自大米的微小RNA。这让他们更加确信,植物的微小 RNA可以通过日常进食进入人体。事实上,编号为168a的植物微小RNA既在稻米中富含,也是中国人血清中含量最为丰富的植物微小RNA。

这表明,我们吃饭不仅仅是摄入的碳水化合物和蛋白质等“食物”,也摄入了“信息”,即微小RNA的序列特征。

由此带来的后果之一就是,编号为168a的植物微小RNA可以结合人体内某种连接蛋白的mRNA,抑制其在肝脏的表达,进而减缓低密度脂蛋白从血浆中的清除,最终引起代谢性疾病。

在实验中,研究人员给小鼠喂的是生米,而人类日常进食吃的是熟米,食物经过加热之后是否会破坏其微小RNA呢?张辰宇指出,煮过的米饭中仍然含有很多微小RNA,经过油炸才能破坏掉大部分的微小RNA。

他们还发现,中药在经过煎煮之后,药汤里的微小RNA的浓度很高。给小鼠喂药之后24小时,就发现小鼠肺部相应的微小RNA浓度增高。他们认为,这些发现为在传统的中草药中发现一类全新的活性分子提供了依据。

对于生物学来说,更大的意义可能在于,这些研究为我们理解跨“界”的相互作用提供了新的线索。“动物、植物之间如何的借着微小RNA互相调控的?大家说不定共进化(co-evolution)了。”张辰宇说。

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本栏目主要介绍基因工程方面,包括人类基因组计划、转基因、基因技术、微小RNA研究报道汇总等。特别关注有关人与文化方面的研究。

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