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在附睾功能基因组的研究中探究生命的奥秘

2007-03-05
摘要:人类基因组计划也将为推动医学进步带来空前机遇。以人自身为对象的人类基因组研究,给人类的未来展示了美好的前景,在迎接生命科学不断取得的新突破的同时,如何充分考虑到这些突破可能带来的负面影响、让它们最大限度地造福人类,已成为新世纪之初摆在我们面前的一项迫切课题。
在附睾功能基因组的研究中探究生命的奥秘
[发布时间:20040923]
[来源:http://www.biotech.org.cn 中国科学技术信息研究所加工整理]

引 言   

  2001年,中、美、日、德、法、英等6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布了人类基因组图谱及对它的初步分析结果。这一重大成果是人类献给新世纪、新千年的一份厚礼,标志着生命科学又向纵深迈进一步。

  人类基因组的初步分析结果,与科学家们对其它动植物基因组研究所获得的最新进展一起,为生命科学在新世纪实现飞跃构筑起坚实的“平台”。过去10年来,科学家们已绘制出40余种物种的基因组图谱。据预测,在未来10至20年里,科学家还将解读大量生物的遗传密码,与此同时,基因组研究重点将进入确定基因结构与功能等应用研究阶段,生命科学因此将迎来新的大发展。  

  人类基因组计划也将为推动医学进步带来空前机遇。通过对人类基因组图谱的初步分析,科学家们已初步确定了30种致病基因,而随着下一步对人体各种致病基因展开全面大搜索,以及对各种基因功能及基因之间相互作用了解的加深,科学家们将在分子水平上深入了解疾病的根本发病机理,将为各种疾病的诊断、防治和新药的开发提供有力武器。人类基因组计划的最大影响,将体现在与人们生活息息相关的医疗保健领域,基因诊断、基因疗法和基因药物等的开发,有可能成为未来医学发展的重要分支。   

  以人自身为对象的人类基因组研究,给人类的未来展示了美好的前景,在迎接生命科学不断取得的新突破的同时,如何充分考虑到这些突破可能带来的负面影响、让它们最大限度地造福人类,已成为新世纪之初摆在我们面前的一项迫切课题。

  基因的发现  

  人类基因草图公布是生命科学研究的又一个里程碑,激起了世界范围的“掘金潮”,人类从此进入了功能基因组时代。今天这个讲座想告诉大家,人类基因草图是什么?要达到预期效果,还有多少工作要做?      什么叫基因?150年以前,有一个牧师孟德尔,以豌豆进行植物杂交试验,并提出了遗传因子的独立分配率(遗传原理)。当时这个分配率并没有引起大家的注意。若干年后,几个来自荷兰、德国、奥地利的科学家不约而同观察到这一现象,后来他们查阅了文献,发现原来35年前就有人发现这个定律,因此就命名为孟德尔定律。伺候丹麦科学家用希腊文命名为“基因”,意思是“给予生命”。1910年,美国遗传学家摩尔根用果蝇做试验,研究果蝇遗传学,提出遗传的染色体理论,他发现基因的化学本质是脱氧核糖核酸。1944年,美国科学家发现细菌性状转化的因子是DNA。1944年美国科学家O.T.Avery发现细菌性状转化的因子是DNA,到了1952年,美国科学家A.D.Hershey用放射性同位素P32, S35证实了这个理论。  

  1953年,英国科学家詹姆斯•沃森(Watson)&弗兰西斯•克里克(Crick)提出DNA双螺旋模型。双螺旋像麻花一样,合在一块,由A、T、C、G四个核苷酸构成,T、A和C、G配对,形成双螺旋。平常,细胞的状态可以变的。在染色体上,我们都可以定位哪个基因在哪里,有的疾病是由于染色体不完全导致的。核糖体是制造蛋白质的小工厂,每三个核苷酸就编成一个氨基酸。   

  人类基因组图谱上的,有些编码是蛋白质,变成RNA,然后转化成蛋白质前体。我们可以通过一个电影片断,形象地给大家分析什么是人类基因组的计划。我们知道人笑的时候肌肉是要工作的,我们用眼睛来看看细胞的工作,这是一个人体细胞,它是由许多个DNA生成的,每一个细胞里都有一样的DNA,它是个双螺旋体,都是由T?熏A和D?熏C配对组成的。但是不同的细胞里由RNA聚合酶,它有三个密码,然它把双螺旋解开,把核肝酸变成RNA?熏然后从细胞核里钻出来……,最后变成一个蛋白质,到各个地方工作去了。事实上一个人的身体里有好多基因在工作,一个工作需要好多基因协调完成,所以是一个很复杂的工程。

  基因研究的重大意义   

  人类基因组图表告诉我们,人体里面有三十亿个碱基对,编码蛋白质占3%,大多数都不是编码蛋白质,有许多是重复顺序。现在还不知道这些46%的重复顺序是干吗的,还在研究,还有51%调控顺序及其他,只有我们高等动物才有的。人类基因组图表只是告诉我们这些密码的存在,这只是第一步,但是我们还要了解这些密码是干什么的,先要把这3%的东西搞出来,拿到基因图表,然后研究这些基因是怎么变成蛋白质的,还要了解它们的功能,这些工作就是我们所谓的功能基因组时代,我们只有了解了这些功能,才能为临床服务,为人类造福。   

  有些基本概念一定要讲清楚,这样才能研究。每一个细胞具有全套基因,不同细胞表达的基因是不同的。而且基因表达在身体中都是有序的,它跟时间、地点、环境表达都有关系。举一个例子,红血球和白血球不一样,血红蛋白携带氧气,只在红血球中“表达”,白血球是去“打仗”,也就是消灭细菌。因此,细胞的功能是不同的。细胞就好像电脑,布置非常严密,都是由基因调节的。比如,男人的精子在睾丸中,因为基因的表达不同,所以形态上才会有不同。   

  除了时间、地点外,还会受到环境的影响。举个例子,为什么只有母鸡能生蛋,而公鸡不能生蛋?这是因为,母鸡的肝脏可生成蛋白,输卵管可生成蛋黄,这样就可以生蛋了。而公鸡没有雌激素,因此肝脏没有蛋黄。科学家为了证明这个问题,就给公鸡打雌激素,果然出现蛋黄。但是公鸡没有输卵管,就不能生成蛋白,这样还是不能生蛋了。再举个例子,侏儒症的产生,就是因为缺少了生长激素、促甲状腺素、催乳激素。了解了这些原理,我们就可以做产前诊断,避免侏儒症的产生,实现优生优育。经过科学研究,人类生长激素的治疗进程,在1979年达到重组蛋白质表达,1985年用于临床治疗。

  目前所知人体内可能有3-4万基因,图谱出来后,我们能很快的找到这些基因,一个细胞不是表达一个基因,而是表达很多,一个一个得找很慢,所以我们现在做了基因芯片,通过用基因芯片去核对。基因里面分好几类,有看家基因,大家都需要看家基因,还有一些特异基因,比如眼睛细胞里面所含的基因。那么,人类基因组密码公布后有何用?首先就要了解人的3%编码蛋白质里到底有多少基因,其次,利用基因芯片,了解各种器官、组织、细胞中哪些基因在工作?哪些是特异表达的?哪些是看家基因?它们何时表达?会受哪些因素影响?生物学功能在细胞或器官中的作用?何时应用于临床和生活,为健康造福。由于我们不能用人体来做试验,只能通过动物试验来研究,然后再过渡到人。有人可能会说动物可能与人的基因不一样,但是大多数还是一样的。我们现在来看这幅图,图上人的表皮细胞的基因出了毛病,在额头上出现了白斑,与旁边一个小鼠对比是完全一样的,用猴子做可能更好一点,但是猴子体积比较大,比较难做。那么,利用动物试验,我们或许就能解决这个问题了。黑猩猩的图谱已经出来了,与人类的基因组图谱只差了1.5%。这1.5%很重要,它决定了人和黑猩猩的智力差别。2001年2月15日公布了人类基因组草图,很多专家都表示它对他们的工作很有帮助。至今已经三年半了,研究的进展还是很快的。基因知道了以后要了解它的功能。

  研究课题——附睾功能基因组的研究   

  进入功能基因组时代,作为科研工作者,我们如何选择一个合适的研究课题?如何选择一条既创新又可行的路线?如何多、快、好、省地达到目标?下面我介绍一下我选的新课题--。我选择了附睾基因组出于以下几个方面的考虑,一个是关于国计民生的需求,二是课题较小?熏在不太长的期间内可能成功,三是参与同一个生物学功能的一组基因,最后是本实验室具有优势点。考虑到国内的现实需求,我们是人口大国,耕地很少。计划生育后,人口控制比较好了,但由于基数很大,所以绝对数还是很大。而且现在一个孩子,总是希望孩子比较健康,另外男性的不育率也比较高。男性生殖调控研究的重要性在于,男性每天生成1亿精子(500-1000精子/秒),可以持续50年,而女性每月只生成1个卵,持续40年。精子易受环境影响,容易突变,畸形。50年来,精子数量、质量均下降。小于45岁的男性不育率达到5-10%(原发性),根据世界卫生组织(WHO)统计数字,以输精管结扎实现避孕的男性参与人口控制北美、欧洲大于发展中国家,新西兰是1/3,中国(四川)是1/12。另外,基础研究薄弱,观念旧,没有好药。21世纪新避孕药的特殊需求,世界卫生组织(WHO)的观点是减少女性避孕药的副作用,防止性传播感染疾病STDs(HIV/AIDS),注重研究男性避孕药和双功能药物。由于避孕药是健康药品,不能有副作用、后遗症,因此,它就比比一般药物的要求更严格。目前的避孕手段基本有以下几种:屏障,绝育,药物,流产。避孕手段还是要求:作用快或长效、100%有效、无副反应、无后遗症、不影响性生活、便宜、不麻烦。   

  上世纪90年代,有这样一个观念,21世纪生殖生物学面临两大革命:一是加强了基础研究,引进分子生物学和细胞生物学等的新知识和新技术,二是加强雄性研究,发展男性避孕药。1995年,在美国北卡罗来纳州,由Mellon,WHO,Rockfeller等基金会一起组织会议部署研究重点。1999年,NIH总部儿童健康与人类发育研究所(NICHD)召开“男性避孕在21世纪”会议。我个人的感觉是,作为世界人口第一大国,我们不能安于作一个避孕药的试验地,而更应加强基础研究,做一个避孕药的原创地。   

  再回来讲精子的问题,精子要到女性的生殖道去,环境和原来的就不一样了,最简单的就是HP值不同了,所以精子在过去的时候要给它装备,使它能适应不同的环境。所以我认为,精子在附睾里挺好,因为它与DNA无关,精子好好的,但就是不会动了,不会有副作用,所以我觉得很好,也符合我前面说的,比较单一,只要精子成熟就行。我们做一个电泳,它的系统比较小,看图上只有十多个点,不像肝脏有一两千个蛋白质,所以我选了它,而且当时这么多的蛋白质已经基因克隆化的只有15个,所以我觉得它是未开垦的处女地,我可以与别人齐头并进,甚至可以超越。总的来说我选择的原因是它没有附反应、没有激素,我这个附睾理论与DNA没关系。希望我们在研究附睾的时候,能找到一组基因是管运动的。因为即便精子运动,也有很多基因在管。精子和卵子结合时,好像电钻一样进入卵子。如果都能搞清楚,我们就能做一个蛋白芯片。就可以人性化诊断,配药。

专家简介:

  张永莲,女,中科院院士、研究员、分子生物学家,九三学社社员。1935年3月生。1957年毕业于复旦大学化学系。1982年赴英国Imperial Cancer Research Fund(I.C.R.F)分子内分泌室工作二年。 现工作于中国科学院上海生物化研究所。   

  张永莲研究员近十年来主要从事雄激素对真核基因表达的调控研究,她系统地探讨了受雄激素诱导的大鼠前列腺甾体结合蛋白(PSBP)基因在时相、空间和激素影响下的转录特性,证明了它是研究甾体激素作用原理和真核基因表达的调控机制的理想模式系统。她创造性地从反式作用因子的研究入手,在对C3(1)基因启动子(-160~+40)上顺式调控元件和细胞核中反式作用因子的相互作用研究中,不仅观察到各区的结合蛋白与基因转录活性相关的差异,而且在CAAT区和TATA区也鉴定到一些与表达的组织特异性和雄激素调控有关的反式因子,这一研究成果1993年获中国科学院自然科学一等奖。继而又在染色质结构与基因转录活性关系以及睾丸生精过程中基因表达调控等研究方面取得突破。她的研究成果受到了国际同行的高度重视,与英、美、荷等国同行均有协作联系,嬴得过美国Rockefellor、mellon基金会和NIH的Fogarty基金资助。2001年当选为中科院院士.现已招收培养博士生2名,硕士生6名。

本栏目主要介绍基因工程方面,包括人类基因组计划、转基因、基因技术、在附睾功能基因组的研究中探究生命的奥秘等。特别关注有关人与文化方面的研究。

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