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光控大脑有望成为现实

2011-06-17
光控大脑
哈佛教授研究成果使光控大脑有望成为现实

光控大脑成为现实


2011-04-27 12:44 来源:《环球科学》2011年第4期
美国哈佛 大学的一个研究小组制作了一个可以操控线 虫的计算机系统——通过激光刺激培养皿中 自由游动的线虫的单个神经元,可以让它们 开始或停止游动,给它们被抚摸的感觉,甚 至可以促使它们产卵。这项技术也许可以帮 助神经科学家更好地理解动物神经系统如何 工作。
  

光控大脑实验的线虫 撰文/ 达维德·卡斯泰尔韦基( Davide Castelvecchi)

科学家离人工控制大脑又近了一步,虽然这个大脑比沙砾还要小。最近,美国哈佛 大学的一个研究小组制作了一个可以操控线虫的计算机系统——通过激光刺激培养皿中 自由游动的线虫的单个神经元,可以让它们 开始或停止游动,给它们被抚摸的感觉,甚 至可以促使它们产卵。这项技术也许可以帮助神经科学家更好地理解动物神经系统如何 工作。

实验中的线虫学名为秀丽隐杆线虫 (Caenorhabditis elegans),是研究得最深入的一种生物:科学 家已经完成了秀丽隐杆线虫体内全部细胞的分类和绘制,其 中包括302 个神经细胞和5 000 多个神经连接。但是,科学家 始终不知道“神经细胞如何像网络一样协同 工作”,美国哈佛大学生物物理学专业的研 究生安德鲁·利弗尔(Andrew Leifer)说。 当线虫在游动时,它们如何协调全身100 多 个肌肉细胞,让这些细胞呈现出波浪一样的 收缩和舒展模式?

为了弄清这个问题, 利弗尔和同事 利用基因技术,改造了一条只有1 毫米长 的线虫,让它体内的一些特殊细胞对光敏 感——这就是近年发展起来的光遗传学技术 (optogenetics,参见《环球科学》2010 年第 12 期《用光遥控大脑》)。因为线虫的身体是 透明的,聚焦点极小、瞄准精度高达30微米的激光束可以激活或抑制单个神经细胞的活动,无须使用 电极或其他侵入式手段。利弗尔将显微镜放在一个专门定做 的试验台上,来跟踪线虫在培养皿里的活动。他还编写了一 个程序,通过分析显微镜中的图像来锁定目标神经细胞的位 置,然后瞄准细胞,发射激光束。这项研究的结果发表在《自然·方法学》(nature method)的网络版上。

其他研究小组已经用光遗传学技术控制过固定不动的线 虫的单个神经元。但利弗尔认为,就了解动物体的生理机制 而言,必须要在自由活动的线虫身上进行实验。他和合作者 的研究表明,在线虫游动的过程中,运动信号向全身的传递 不只是通过肌肉细胞本身,还会通过神经连接。

利弗尔认为,这项技术或许能在某一天帮助科学家完整 模拟这种生物的行为。他说:“我们希望可以创造出线虫整个 神经系统的计算机模型。”在某种程度上,这好比是向计算机 “上传大脑”,虽然只是一个很初级的大脑。 (译/ 陈筱歪 校/ 褚波)

斯坦福大学的光控大脑


2010年09月05日南方网
  摘要:斯坦福大学的一群学生通过植入老鼠脑部的光缆和海藻基因控制了它的行动,这个惊人的实验背后凝聚着许多科学家的研究成果,最终这一技术可以被用于拯救帕金森等脑病患者,甚至帮助实现人与机器真正结合的梦想。

  斯坦福大学的一群学生通过植入老鼠脑部的光缆和海藻基因控制了它的行动,这个惊人的实验背后凝聚着许多科学家的研究成果,最终这一技术可以被用于拯救帕金森等脑病患者,甚至帮助实现人与机器真正结合的梦想。

  2007年夏,一队斯坦福大学毕业生将一只老鼠放进了一个塑料盆。老鼠好奇地嗅着盆底。它似乎不介意自己的头骨被刺穿插入了光缆,也不介意自己的运动皮层已经被改写。一名学生打开开关,镶嵌入老鼠脑部的光缆发出蓝光。老鼠立刻开始以反时针方向在塑料盆中绕着圈跑,似乎想要赢得鼠科动物奥运会。蓝光关闭,老鼠立刻停了下来,用两条后腿站立,看着学生们,似乎在问,“我刚才为什么要那么干?”学生们欢呼雀跃,似乎刚目睹了最重要的一幕。因为,这确实是他们所见过的最重要的事情。他们显示了一束光线能够精确地控制脑活动。这只老鼠并没有因此失忆,也没有发生癫痫,更没有死去。它乖乖地以反时针方向绕圈跑。

  “精确”是这里的关键词。药物和植入的点击也可以影响脑,但它们很不精确:药物会不加辨别地影响很多种神经元。电极启动它周围的每个神经细胞。对于研究者这并非理想的效果,因为每平方毫米的脑都包含好多种不同种类的神经元,每一种有着不同的分工。药物和电流启动了不需要的神经活动,也就是副作用。对于病人也很不利。耳蜗植入物通过电击听觉神经,让聋人恢复听觉,但由于周边非听觉神经元也会受到影响,会产生失真的声音。植入脑部的刺激物可以让帕金森患者重新站立说话,但也可能导致癫痫和肌肉衰弱。电击可帮助抑郁症患者,但也可导致记忆丧失。

  1979年,DNA双螺旋结构的发现人之一弗朗西斯·克里克曾哀叹现有技术的粗糙。他在《科学美国人》中撰文说,我们需要的是一种能够精确控制某个区域的一种神经细胞的方法。差不多30年后,他的构想才终于被斯坦福大学的学生们实现。但是他们怎么能使用光?神经元对光不会产生反应。这个想法听上去很疯狂,就像试图用手电筒发动汽车一样。秘密在于,那只老鼠的神经元被插入了新的基因———来自能对光产生反应的植物的基因。当然,基因仅仅是指令。它们自己什么也干不了,就像是宜家家具的组装图不能让家具自己装好。但基因指挥蛋白质的组装,蛋白质让指令变成现实。老鼠脑中的新的植物蛋白对光敏感,可启动神经元。

  老鼠实验的结果预示着一种改变头脑的强大方法。首先,它可以用于治疗疾病,帮助了解脑和身体的互动。最终,帮助实现人和机器的结合。

  这一技术起源于一种很不起眼的生物:池塘绿藻。上世纪90年代初,德国生物学家彼得·赫格曼正在研究一种单细胞的衣藻。在显微镜下,这种原始生物看似一个带着尾巴的足球。当暴露在光下,尾巴会疯狂地摇动,推动细胞前进。赫格曼想知道这种没有眼睛和脑的单细胞生物到底是如何对光做出反应的。它是如何“看见”?是什么让它“发生反应”?赫格曼和同事发现这种藻细胞的膜充满螺旋形的蛋白。他们推测,当光子撞击这些蛋白中的一个,螺旋展开,在细胞膜上形成一个小孔。带电离子进入膜内,让细胞的鞭毛运动。整个细胞向前游动。惊人的小“机器”!但是毫无用处。直到90年代末,科学家们才想出利用的方法。(南方都市报www.nddaily.com SouthernMetropolisDailyMark 南都网)

  1999年,圣迭戈加州大学的生物学家钱永健响应克里克的号召,试图研究出更好地启动神经元的方法。他读到赫格曼的衣藻研究开始思考:这种光敏性能否引入神经细胞?要实现这一目标,必须弄明白是哪个基因导致了衣藻细胞膜蛋白质的光敏性。然后,这个基因可以被插入神经元,使它们也能对光做出反应。用光启动神经元并不是什么壮举,电流也能做到。但真正令人激动的是,可以通过一个基因只影响到特定种类的神经元。科学家们可在给一个基因贴上“启动子”———一个DN A片段,可以控制某个基因是否被使用。

  具体做法是:将(携带启动子)的基因插入一群病毒粒子,再将它们注射进脑部。病毒感染1-2立方毫米的组织。这就是说,它们把新的基因插入了该区域的所有神经元。但是由于启动子的缘故,这些基因指挥启动某一种类的神经元。其他所有神经元将对它置之不理。这样一来,研究者将能够每次只刺激一种神经元。从此告别副作用。

  钱给赫格曼写信,索要衣藻的光敏基因。赫格曼不确定到底是哪个,寄给他两种可能的基因。钱将两种基因插入人工培养的神经元。但当暴露在光线下时,神经元没有任何反应。钱又从衣藻身上提取了两种基因,尝试了其中一种,依然没有效果。钱说,“三振出局,你不得不承认自己失败了。”于是他开始了另外的研究,没有检查第4个基因就把它放进了冰箱里。

  与此同时,赫格曼和他的同事的研究还在继续。两年后,他们将一个基因插入了一个青蛙卵,对准光线,卵立刻释放电流。当钱读到赫格曼的论文,他立刻注意到了那个基因。当然正是被他放进冰箱的那个。“我们的失误不是把它放进冰箱,”钱表情淡淡地说,“而是没有再把它取出来。”这就是科学研究,“有成功,也有失败。”(他最后确实取得了成功。凭借用绿色荧光蛋白的研究,他获得了2008年的诺贝尔化学奖。)

  赫格曼的小组将这个基因命名为Channelrhodopsin-1.2003年,他们就它的变异Channelrhodopsin-2提出了一个大胆建议:“可以用来启动动物细胞……只需要照射光线。”现在,必须有人为这一发现找到实际用途。

  斯坦福大学的精神病学家卡尔·戴瑟罗斯接触过很多患有可怕脑病的患者。有两个病人给他留下了特别深刻的印象。一位是被抑郁症困扰的聪明大学生。另一位因为帕金森病丧失活动能力,让她无法行走、微笑、吃东西。戴瑟罗斯说,“我救不了他们。这种束手无策的感觉一直困扰着我。”

  身材瘦小、近40岁的戴瑟罗斯也是一名神经学家。他每周要去一家精神病诊所上一天班,其余时间管理一家实验室。2003年,他读到了赫格曼的论文,想到了钱永健在1999年曾经提出的问题:脑部的作怪细胞是否能通过基因改造,再用光控制。他和几名研究生一起开始相关研究。其中包括张峰(音译)和爱德华·博伊登。张刚从哈佛大学毕业,说话带着波士顿和汉语口音。博伊登19岁凭借一篇关于量子计算的论文毕业于麻省理工学院,正在修神经学博士学位。2005年,张和博伊登重复了钱的实验。不同的是,这一次,他们用对了基因。他们将它插入玻片上的一滴神经组织培养液中,将一根小小的电极插入一个神经元,从而判断它什么时候被启动。然后,再照射以蓝光。因为Channelrhodopsin基因对蓝光的反应最强烈。

  他们的工具是一台古怪的改装后的显微镜。镜头上安装有一个照相机,一束光线对准玻片,一堆电路板被用于放大他们希望观察到的电流。如果细胞启动,屏幕上会出现一个明显的峰值。果然,每次闪光之后,就出现峰值。现在,他们找到了开启神经元的方法。但是要如何关闭它们,这一点同样重要。博伊登取得博士学位后,接受了麻省理工学院的一个职位,开始寻找这个关闭“按钮”。他发现一种名为halorhodopsin的细菌基因具有一种属性,显示它和Channelrhodopsin基因的作用正好相反。2006年,博伊登将halorhodopsin插入神经元,再照射以黄光。神经元立刻停止工作。完美无缺。(南方都市报www.nddaily.com SouthernMetropolisDailyMark 南都网)

  在斯坦福,戴瑟罗斯的小组得到了同样的发现,很快,他们用黄光阻止了蠕虫的活动。其他的实验室成功用蓝光让苍蝇开始飞行。这一研究遍地开花,几十家实验室向戴瑟罗斯索要两个关键基因。这个新的研究领域被命名为光遗传学:光刺激+遗传工程。

  但是培养皿和昆虫头脑中的神经元相对简单。对于复杂的哺乳动物脑,光遗传学还管用吗?它能否被用于治疗真正的脑部疾病。2007年夏,戴瑟罗斯的小组用反时针方向绕圈跑的老鼠回答了第一个问题。他们将Channelrhodopsin基因插入老鼠的右侧前运动皮层,这个区域控制身体左侧的运动。当光线亮起之后,小家伙开始向左前进。戴瑟罗斯立刻指挥他的小组研究要刺激脑的哪部分才能治愈帕金森病。光遗传学是最理想的工具,因为它允许研究者尝试各种各样的神经元,发现哪一种能够让腿恢复运动,让脸上重现微笑。

  可是,一次次的实验都宣告失败。戴瑟罗斯说,“我们几乎要放弃了,因为显示不出任何治疗效果。”很多专家认为,关键在于刺激丘脑底核区域(负责协调运动)的恰当神经细胞。但实验之后发现,这样做根本无效。然后,戴瑟罗斯手下两位研究生开始尝试一种不被看好的方法。他们刺激脑表层附近的神经元,这些神经元负责传递信号给丘脑底核。这种方法要困难很多,就好像不是自己用剪刀,而要指挥别人使用剪刀。意想不到的是,他们用这种方法成功让老鼠恢复了行走能力。在2009年4月发表的论文中,他们写道,“效果非常惊人;几乎每次实验中,这些患有重度帕金森的老鼠都恢复了行动能力,几乎和正常老鼠看不出差别。”

  在麻省理工学院,博伊登想要知道,这一方法是否适用于人?但是,设想要对一位病人说,“我们打算往你的脑中注射一种病毒,病毒携带有提取自衣藻的基因,然后,我们打算给你的头骨中插入光源。”首先,他需要一些具有说服力的安全数据。同年夏天,博伊登和他的助手开始用恒河猴做实验。这种动物的脑与人相对接近。他们连续几分钟刺激一只猴子的脑神经元,每隔几周刺激一次,一直持续了9个月。结果,似乎没有给它造成任何伤害。

  下一步关键是找到一种不需要将光缆穿透头骨的方法。戴瑟罗斯的同事设计了一个装置,长度相当于冰棍棒的1/3.它有4个LED(发光二极管):两个蓝色负责启动神经元,两个黄色负责关闭的神经元。相连的小盒子可以提供电源和指令。将这个小装置植入脑表面,运动控制区域上方。发光二极管的光线足够明亮可以照亮大片组织,所以植入的位置不必很精确。光敏基因已经先一步被插入病变组织。相比给脑深层内部植入电极,这样的手术要简单很多,如果有用,治疗效果也要准确得多。斯坦福大学的研究者目前正在灵长类动物身上实验这一装置。如果一切顺利,他们将申请食品和药品管理局批准人类实验。

  治疗帕金森和其他脑病可能只是开始。光遗传学具有神奇的前景,不仅可以用于向脑部传递信息,还可以用来读取脑中的信息,而钱永健赢得诺贝尔奖的研究成果是关键。通过给老鼠神经元插入另一个让细胞在启动后发出绿色荧光的基因,研究者将能够反过来用传送光线的光缆监测神经活动。光缆变成了一个透镜,使得往大脑某区域“写入”并同时“读取”信息成为可能:双向交通。这究竟有什么了不起?现有的神经技术都是单向的。植入装置能让瘫痪病人操作电脑,但无法向大脑反馈信息。它们只是输出设备。反过来,聋人的耳蜗植入装置只能输入。它们往听觉神经输送数据,却无法接受大脑对耳部的反馈。

  理论上说,双向光遗传交通可促成人机融合,让脑真正与机器交流,而非仅仅发出或接收指令。它可用于向假肢发出指令,并接收假肢感应器收集的反馈信息。蓝色和黄色的LED将在经过遗传改造的脑皮层体感区域闪烁,让用户感知假肢的重量、温度和质感,使它感觉上像真的手臂一样。虽然这种人机合一的技术还相当遥远,但已不再是不着边际的疯狂想象。编译:宇 (南方都市报

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本栏目主要介绍人类的故事,包括人类的进化、人类的起源、人类学、人类研究、人类基因发现、光控大脑有望成为现实等。特别关注有关人与文化方面的研究。

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